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快速导览
镇痛和麻醉
年月4日，Mdshin公司发现新结构的血管紧张素AT2受体拮抗剂
生物标志物
年月4日，bta-,4-GalT-V有望成为结直肠癌的诊断和治疗性生物标志物
肿瘤
年月7日，美国卫生与公众服务部发表类新颖的PI3K和HDAC双重抑制剂
年月9日，中国研究者发现新化合物有望用于治疗雌激素受体介导的疾病
年月2日，脂肪与快乐：联合疗法改变肿瘤细胞的可塑性
肿瘤免疫疗法
年月7日，肿瘤细胞ADAR功能缺失可能成为克服免疫疗法抵抗的新策略心血管疾病
年月2日，默克公司发表新结构的PDE9抑制剂
药物设计及药物释放技术
年月0日，抗寄生虫药物三氯苯达唑的一种新型纳米口服制剂具有更好的生物利用度眼科疾病
年月28日，免疫抑制肽R9-SOCS-KIR可预防自身免疫性葡萄膜炎模型的眼部损伤胃肠道疾病
年月4日，检查点蛋白可促进非酒精性脂肪肝炎，有望成为新的治疗靶点
免疫调节剂
年月8日，妊娠相关疟疾疫苗PAMVAC在首次人体试验中显示了安全性和免疫原性
感染
年月8日，QurtchBioAB公司与华盛顿大学发现新结构的抗菌化合物
神经系统疾病
年月4日，MijiSikaPharma和KaknPharmacutical公司发表新的核受体RORgamma拮抗剂专利
精神类疾病
年月24日，RcordatiIndustriaChimica
Farmacutica公司发表mGlu5受体正向变构调节剂
遗传疾病
年月3日，EloxxPharmacuticals公司发现可用来治疗遗传疾病的化合物
镇痛和麻醉年月4日，Mdshin公司发现新结构的血管紧张素AT2受体拮抗剂Mdshin公司发现了一类羧酸衍生物作为血管紧张素AT2受体拮抗剂，有望用于治疗慢性疼痛。与阳性药EMA-40相比，代表化合物在AT2受体过表达的HEK-23细胞中能够显著的抑制[25I]-Sar-Il8血管紧张素II与人血管紧张素AT2受体的结合（IC50=.6nM）。（详见专利WO）
图为WO中代表化合物的结构
生物标志物年月4日，bta-,4-GalT-V有望成为结直肠癌的诊断和治疗性生物标志物研究发现，bta-,4-半乳糖基转移酶V（bta-,4-GalT-V）的基因和蛋白表达量在人结直肠癌（CRC）肿瘤组织中显著高于其他可见组织。在CRC组织中，该酶的活性明显增加，其产物乳糖神经酰胺的含量也同时增加。在所有研究的糖鞘脂类（GSLs）中，只有乳糖神经酰胺（LacCr）在CRC组织中的水平有统计学意义的显著升高。与正常组织相比，CRC样本的双氢鞘磷脂（DHSM）水平也出现上调。利用合成的神经酰胺类似物D-PDMP抑制GSL的合成后，与对照细胞相比，人CRC细胞系（HCT6细胞）的增殖表现出剂量和时间依赖性的下降，其最大有效剂量为20mcM。D-PDMP处理还降低了人CRC细胞中-,4GalT-V蛋白的表达和活性（神经鞘脂的合成）。上述发现表明，bta,4-GalT-V有望作为人结直肠癌诊断和治疗性的生物标志物，且阻断GSL的合成也有望成为一种新颖的结直肠癌疗法。（ChattrjS.B.tal。BiophysRsCommun,(2):）
肿瘤年月7日，美国卫生与公众服务部发表类新颖的PI3K和HDAC双重抑制剂美国卫生与公众服务部日前发表了一类新颖的磷脂酰肌醇-3-激酶（PI3K）和组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的双重抑制剂，有望用于癌症的诊断和治疗。在荧光实验中，代表化合物对PI3K-dlta和HDAC6的抑制活性IC50均低于00nM，对PI3K-gamma的选择性0倍，对PI3K-alpha、PI3K-bta以及HDAC、2、3、4、5、7、8、9、0和的选择性均0倍。在SRB实验中，化合物显示了对一组癌细胞的抗增殖活性（LCmcM）。（详见专利WO）
图为专利WO中代表化合物的结构
年月9日，中国研究者发现新化合物有望用于治疗雌激素受体介导的疾病江苏恒瑞和上海恒瑞合成了一类具有低吸湿性、高溶解度和良好稳定性的苯并哌啶类衍生物的盐，有望用于治疗雌激素受体介导的疾病，包括癌症、炎症、神经、心血管、免疫、代谢、血液系统和精神障碍等疾病。代表化合物进行了X射线粉末衍射、动态蒸汽吸附（DVS）、差示扫描量热（DSC）和热重分析（TGA）。（详见专利WO）
图为专利WO中代表化合物的结构
年月2日，脂肪与快乐：联合疗法改变肿瘤细胞的可塑性byAnttBrindl，高级科学编辑
巴塞尔大学的研究人员开发了一种已上市药物的联合疗法，成功的使侵袭性乳腺癌细胞转化为脂肪细胞，从而在小鼠模型中阻断了乳腺癌细胞的转移。相关研究论文发表在年月4日的《CancrCll》杂志上。
“我们知道有些肿瘤细胞对化疗和靶向治疗均不敏感”，巴塞尔大学的博士后研究员、论文的第一作者DanaRonn告诉BioWorldScinc，“肿瘤细胞的去分化是现有治疗方案最难解决的问题之一。”
上皮细胞向间质细胞（EMT）的去分化是癌细胞在发展早期获得干细胞样特征的过程。这个过程使它们能够适应不断变化的环境。癌细胞离开原发肿瘤组织后首先进入血液，然后开始向各种组织转移。因为侵袭性细胞已经经历了EMT且处于高度可塑性的状态，它们提出了挑战——但也提供了一个机会，推动它们向着剥夺其转移潜能的方向转化。
Ronn和她同事的研究中使用了Mkinist（诺华的曲美替尼），一种丝裂原活化蛋白（MAP）激酶信号通路抑制剂，和Avandia（GSK的罗格列酮），一种过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR-gamma）激动剂，成功的将侵袭性细胞转化为脂肪细胞。
Mkinist被批准与Tafinlar（诺华的dabrafnib）联合用于治疗带有BRAF蛋白VE突变的黑色素瘤。但Ronn表示，“我们实际上并不是对这些突变兴趣“。实际上，他们对Mkinist感兴趣的原因是MEK通路在EMT中的作用，她说，“微环境中的TGF-bta通过许多途径诱导EMT，其中之一就是MEK/ERK途径。”如果细胞位于肿瘤边缘并与肿瘤微环境及TGF-bta相互作用，那么将Mkinist与Avandia共同使用，就可以推动肿瘤细胞向脂肪细胞的转化。PPAR-gamma是脂肪细胞产生的主要转录因子，此前曾尝试用它来刺激肿瘤细胞向脂肪细胞的转化。就其本身而言，PPAR-gamma在肿瘤细胞中没有任何有意义的活性，而“一旦加入MEK抑制剂，你就允许细胞经历上述分化过程，”Ronn说。
边界控制
在一次肿瘤外科手术中，Ronn提出了上述想法。从外科角度来看，一旦肿瘤形成明显的具有侵袭性的转移后，手术的挑战之一就是很难知道要切除多少组织才能完整的去除肿瘤。Ronn说，“如果能让转移瘤的边界变得良性且平滑，而不是侵袭性的，那会怎么样?”它可能会使转移瘤能够被轻松切除。”
目前，该研究小组计划进一步研究他们的方法，并最终进行临床试验，将其添加到现有的乳腺癌治疗策略中。“我们的目标并不是要取代目前的任何疗法，而是提出一种并行的方法，”Ronn说。
对许多类型的肿瘤来说，若无病状态能持续5年以上，就意味着患病风险与普通人群相当，但乳腺癌是少数的几种可能在晚期复发的臭名昭著的癌症之一。由于Mkinist和Avandia都是已经上市销售的毒副作用较小的药物，这种能防止晚期复发的长期疗法或是一个可行的选择。
这些发现是否对预防乳腺癌以外的癌症转移有用，“我们还不清楚，”Ronn说。“但去分化和不稳定的机制在很多类型的癌症中都存在。（Ishay-Ronn,D.tal.CancrCll,35():7）
图为Rosiglitazonmalat的结构
图为Tramtinibdimthylsulfoxid的结构
肿瘤免疫疗法年月7日，肿瘤细胞ADAR功能缺失可能成为克服免疫疗法抵抗的新策略来自Dana-Farbr癌症研究所的研究人员证明，肿瘤细胞中的RNA编辑酶ADAR功能的缺失使肿瘤对免疫治疗的敏感性大大增加，克服了对免疫检查点抑制剂的抵抗。在多种移植肿瘤模型中，ADAR缺失的肿瘤均对抗肿瘤免疫治疗敏感。ADAR的缺失增加了肿瘤炎症反应，使肿瘤对干扰素（IFNs）敏感，同时对T细胞杀伤的敏感性明显高于对照组，其肿瘤细胞暴露于IFN后抗病毒细胞因子和趋化因子表达也出现增加。这些结果表明ADAR缺失的肿瘤对免疫治疗的敏感性与IFN相关。经由PKR或MDA5的双链RNA传感已经足够导致ADAR缺失的肿瘤细胞对免疫疗法的敏感性，然而当PKR和MDA5通路同时缺失时，ADAR缺失的肿瘤细胞对免疫疗法的敏感性完全被抑制。最后，研究发现ADAR的缺失克服了免疫治疗获得性抵抗的常见机制，即使在缺失CD8+T对MHC识别的能力的肿瘤细胞中也能造成炎症的复极化。上述结果表明，ADAR功能的丧失使得正常情况下抑制IFN诱导的双链RNA感受的检查点消失，从而导致经由MDA5或PKR介导的肿瘤炎症增强和IFN敏感性升高。这或许能为克服免疫治疗抵抗提供一种新策略。（Ishizuka,J.J.tal.Natur,Advancdpublication）
心血管疾病年月2日，默克公司发表新结构的PDE9抑制剂默克公司日前发现了一类吡咯并嘧啶类化合物作为磷酸二酯酶PDE9抑制剂，有望用于治疗心脑血管疾病（如高血压、心力衰竭、慢性肾病）、神经退行性疾病、药物所致的精神病、妄想、焦虑、和情绪及运动障碍等疾病。代表化合物在荧光偏振实验中能够抑制人PDE9的活性（Ki=0.0nM）。（详见专利WO22677）
图为专利WO22677中代表化合物的结构
药物设计及药物释放技术年月0日，抗寄生虫药物三氯苯达唑的一种新型纳米口服制剂具有更好的生物利用度阿根廷罗萨里奥国立大学和德国植物生物技术研究所的研究人员最近发表的一篇论文介绍了基于壳聚糖的纳米系统在新型三氯苯达唑（triclabndazol）制剂开发中的应用。三氯苯达唑是治疗片形吸虫病（一种食源性吸虫病，全世界约有万人感染）的主要药物，但它的生物利用度受限于极低的溶解性（0.24mcg/mL）。在本研究中，作者制备了负载三氯苯达唑的壳聚糖纳米胶囊和纳米乳液。对二者的表征表明，未负载药物的纳米乳液的平均流体动力学尺寸约为60nm，负载后尺寸约为90nm；而负载药物后纳米胶囊的平均流体动力学尺寸从60nm左右增加到nm。负载药物的纳米乳液在4、25和37摄氏度下保存30天后，其平均尺寸稳定，但纳米胶囊的情况并非如此。实验表明，两种三氯苯达唑纳米体系的zta电势均随着时间的推移略有降低。此外，在模拟胃液中，纳米制剂在6h后的释药量是未经处理的三氯苯达唑分散量的9-6倍，而在磷酸盐缓冲液中，纳米胶囊或纳米乳液均未见释药。使用CaCo-2细胞进行的细胞毒性和细胞吸收研究表明，药物封装降低了细胞毒性。此外，纳米胶囊在体外实验中与CaCo-2细胞发生强烈作用，可能会造成口服后药物的通过时间和分散时间相比于纳米乳液延长。上述结果有助于开发具有更高生物利用度的抗寄生虫药物的纳米口服制剂。（Ral,D.tal.PLoSONE,3(2):）
图为Triclabndazol的结构
眼科疾病年月28日，免疫抑制肽R9-SOCS-KIR可预防自身免疫性葡萄膜炎模型的眼部损伤来自佛罗里达大学的研究人员发现了一种新的免疫抑制肽，该肽对应于细胞因子信号（SOCS-）的胞内检查点蛋白抑制剂的激酶抑制区（KIR），即SOCS-KIR，能够下调体细胞中过度活跃的JAK/STAT或NF-kappaB信号，其中包括许多眼内细胞信号。该多肽与九个精氨酸连接，使其在水溶液中具备透膜性，记得到了该免疫抑制肽R9-SOCS-KIR。在ARPE-9细胞中，R9-SOCS-KIR通过阻断IFN-gamma、TNF-alpha或IL-7A的炎症作用而减少了炎症介质。该肽还能够保护ARPE-9细胞屏障功能不受TNF-alpha或IL-7A介导的损伤。在体内实验中，通过给予雌性B0.RIII小鼠从人眼光感受器结合蛋白中提取的肽，制备了自身免疫性葡萄膜炎（EAU）模型。通过眼底检查、光学相干成像和视网膜电图观察，在造模的前2天（预防）和后7天（治疗）局部给药R9-SOCS-KIR，均可起到保护眼部结构和功能的作用。综上所述，R9-SOCS-KIR具有抑制眼部炎症和保护视网膜色素上皮细胞屏障的作用，有望用于治疗自身免疫性葡萄膜炎。（Ahmd,C.M.tal.ExpEyRs,77:2）
图为R9-SOCS-KR的结构
胃肠道疾病年月4日，检查点蛋白可促进非酒精性脂肪肝炎，有望成为新的治疗靶点ByJohnFox,特约撰稿人
在中国进行的一项研究发现了一种新的T细胞调控的先天免疫系统通路，并确定了一种关键的肿瘤坏死因子家族成员OX40能够促进非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的发生。据此，OX40可能成为NASH的一个新的诊断和治疗靶点，并可能对包括2型糖尿病在内的其他肥胖相关的代谢性疾病的治疗具有启示作用。
“据我们所知，这是首个将OX40确定为NASH可能的治疗靶点的研究，”该研究负责人，首都医院转化研究中心教授ZhangDong说。
非酒精性脂肪肝病（NAFLD）是世界范围内最常见的肝脏疾病之一，其进展范围从单纯性脂肪变性到NASH、再经纤维化、肝硬化，最终可导致肝癌。根据美国肝病研究协会（AASLD）的指南，“全面减肥是改善包括纤维化在内的NASH组织病理学特征的关键”，Zhang告诉BioWorldScinc，“因此，应提倡患者改变生活方式，包括饮食、锻炼和减肥。低热量饮食和中等强度的运动相结合，最有可能长期保持减肥效果。”
关于药物治疗，过氧化物酶体增殖激活受体（PPAR-gamma）激动剂吡格列酮（武田制药）“可以在活检证实NASH的前提下改善肝脏组织学症状，无论患者有无2型糖尿病；但在没有活检证实NASH的情况下，不应该用于NAFLD的治疗”，Zhang教授说。
NAFLD的进行性是由肝脏炎症和多种不同炎症细胞浸润所致。复杂的共刺激作用也可能介导NASH发病过程中先天免疫和适应性免疫之间的作用。此外，这些通路之间的共刺激作用通过诱导调节性T细胞反应和诱导促炎效应T细胞的功能，进而导致炎症和脂肪变性。
OX40和配体OX40L的相互作用对于调节正常T细胞的分裂、分化和生存至关重要。OX40抗体作为癌症免疫治疗中潜在的检查点抑制剂正在临床试验中。还有其他项目正在探索OX40的阻断在自身免疫和过敏条件下的作用。CD4-T细胞中的OX40上调对于脂肪组织炎症和胰岛素抵抗的发展至关重要。而OX40与OX40L的相互作用是否能调节先天免疫，促进肝脏炎症和NASH的发展尚不清楚。
年2月26日发表的《CllRports》中，Zhang的研究小组报道了用饮食诱导OX40基因缺陷小鼠患上脂肪肝的研究。与野生型对照相比，OX40敲除小鼠在饲喂诱导NASH的饲料后，肝脏脂肪堆积、小叶炎症和局灶性坏死减少，提示OX40在肝脏炎症和NASH中均发挥着调节肝脏先天免疫和适应性免疫的关键作用。“我们使用了三种不同的饮食：高脂肪饮食（HFD），蛋氨酸/胆碱缺乏饮食（MCD）或胆碱缺乏的HFD（CD-HFD）以诱导小鼠患上NASH，”他说，“组织染色显示，与WT小鼠相比，OX40-KO小鼠的肝脏脂肪积累减少，并伴有肝细胞肿胀和炎症组织减少的现象。”
系统性作用
OX40的缺乏还能够抑制Th和Th7细胞分化，而T细胞中OX40的缺乏可抑制单核细胞迁移、抗原呈递和巨噬细胞M的极化。Zhang说：“在HFD或MCD喂养的OX40敲除小鼠中，与WT小鼠相比，近一半的肝单核细胞/巨噬细胞迁移和M极化受到抑制，这是一个重要的发现，因为NASH并不是肝脏特有的疾病，而是一种以肥胖、胰岛素抵抗和慢性低度炎症为特征的系统性疾病状态的肝脏表现。”他说，“增加血清中可溶性OX40的浓度可能激活肝脏外的其他先天免疫细胞，如单核细胞/巨噬细胞，进一步促进全身炎症和其他炎症相关疾病的发生“。
可溶性的OX40刺激能够上调肝单核细胞的抗原表达、趋化因子受体表达和促炎细胞因子的分泌。此外，血浆可溶性OX40水平与NASH呈正相关，暗示该发现具有临床意义。
“在NASH患者中，可溶性OX40水平与BMI、ALT、空腹血糖呈正相关，也与包括脂肪变性、小叶炎症和纤维化在内的病理变化呈正相关，”他总结到，“我们已经证明OX40是介导肝内先天免疫和适应性免疫作用的关键分子，能够促进促炎单核/巨噬细胞和T细胞的功能，导致NASH的发病和进展”。Zhang教授说，“OX40有望作为评价NASH全身炎症状态的诊断指标，阻断OX40与OX40L的相互作用或耗尽循环中的OX40可以预防NASH和代谢综合征的进展。由于脂肪组织和肝脏的炎症在胰岛素抵抗、2型糖尿病和NASH的进展中至关重要，我们现在正致力于通过免疫疗法来预防和治疗胰岛素抵抗、2型糖尿病和NASH。（Sun,G.tal.CllRp,25(3):）
免疫调节剂年月8日，妊娠相关疟疾疫苗PAMVAC在首次人体试验中显示了安全性和免疫原性一种正在开发的预防妊娠相关疟疾（PAM）的候选疫苗PAMVAC与不同的佐剂正在进行首次人体试验（ClinicalTrials.gov编号NCT）。PAMVAC是基于VAR2CSA的重组片段，VAR2CSA是恶性疟原虫的一种蛋白，通过硫酸软骨素A（CSA）使疟原虫与胎盘结合。截止数据发布时，共招募了36位成人健康志愿者，随机进行了三种疫苗与不同佐剂配伍的肌肉注射，剂量为20mcg（n=9）或50mcg（n=27），佐剂分别为铝胶（Alhydrogl）、吡喃葡萄糖脂的稳定化乳剂（GLA-SE），或含有QS2的脂质体制剂（GLA-LSQ）。数据显示，PAMVAC的总体耐受性良好，没有严重的不良事件。尽管36名志愿者共报告了例不良事件，其中至少94例可能与PAMVAC相关。不良事件的分布和严重程度在各组相似。PAMVAC在所有志愿者中均能诱导血清转化，且与剂量和佐剂无关。然而，在IgG的曲线下面积（AUC）方面，GLA佐剂与Alhydrogl佐剂相比存在显著性差异，其中PAMVAC-GLA-SE组产生的特异性抗体水平最高。该抗体在标准的功能试验中能够抑制恶性疟原虫感染红细胞的VAR2CSA与CSA的结合。在最后一次免疫接种后的四周，与GLA-LSQ和Alhydrogl佐剂相比，GLA-SE组志愿者的:20稀释血浆中检测到的结合抑制率更高（比Alhydrogl高23%）。综上所述，首次人体试验表明，PAMVAC疫苗与Alhydrogl或GLA佐剂的配伍的安全性和耐受良好，并且能够诱导产生活性抗体。下一步研究将对流行地区首次怀孕前的女性进行该疫苗的进一步评价。（Mordmullr,B.tal.ClinInfctDis,Advancdpublication）
感染年月8日，QurtchBioAB公司与华盛顿大学发现新结构的抗菌化合物QurtchBioAB公司和华盛顿大学最近发现了一类吡啶酮并噻唑类化合物，有望用于治疗菌血症和败血症。代表化合物能够在E.facalisOGRF感染的C57BL/6Ncr小鼠导尿管相关尿路感染（CAUTI）模型中，以腹腔注射0mg/kg的剂量降低细菌数量。腹腔注射化合物（3mg/kg）与万古霉素（3mg/kg）联用，能够降低E.facalisV感染的C57BL/6Ncr小鼠CAUTI模型的细菌数量。同样的联用疗法也能够降低E.facalisOGRF感染的上述小鼠模型中膀胱和导尿管的细菌数量。（详见专利WO2294）
图为专利WO2294中代表化合物的结构
神经系统疾病年月4日，MijiSikaPharma和KaknPharmacutical公司发表新的核受体RORgamma拮抗剂专利MijiSikaPharma和KaknPharmacutical公司公开了一类咪唑衍生物作为核受体RORgammaT（T细胞特异性亚型2）的拮抗剂，有望用于治疗多发性硬化症、银屑病、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、炎症性肠病、葡萄膜炎、哮喘和系统性红斑狼疮等疾病。在Bright-Glo荧光素酶检测中，代表化合物能够抑制人急性T细胞白血病Jurkat细胞中RORgammaT的活性（ICnM）。（详见专利WO23）
图为WO23中代表化合物的结构
精神类疾病年月24日，RcordatiIndustriaChimicaFarmacutica公司发表mGlu5受体正向变构调节剂意大利RcordatiIndustriaChimicaFarmacutica公司发现了一类结构新颖的代谢性谷氨酸mGlu5受体正向变构调节剂（PAMs），有望用于治疗精神分裂症、痴呆、认知功能障碍、脆性X综合征、Rtt综合征、帕金森病、Phlan-McDrmid综合征、认知功能减退和结节性硬化症。代表化合物在液体闪烁计数实验中能够抑制[3H]-MPEP与稳定转染在CHOT-REx细胞上的人mGlu5受体的结合（Ki=0.99nM）。在钙流荧光测试中，化合物对mGlu5受体显示出了正向变构调节作用（EC50=07.2nM；比mcM时提高2.7倍）。腹腔注射该化合物能够延长雄性C57BL/6J小鼠新物体识别实验的时间，MED值为0mg/kg。（详见专利WO00257）
图为专利WO00257中代表化合物的结构
遗传疾病年月3日，EloxxPharmacuticals公司发现可用来治疗遗传疾病的化合物Eloxx制药公司发表了一类氨基糖苷衍生物，能够增加含有终止密码子突变的基因的表达，有望用来治疗某些遗传类疾病。代表化合物（NB-24-N-MS）在5、0、5和20mcM的浓度下，能够诱导对R3X无义突变和GX突变的通读活性。在荧光素酶检测中，化合物能够抑制囊性纤维化SX无义突变的翻译活性（TI80=mcM；TI50=2mcM）并显示出通读活性（mcM时为9%）。在CBA/J小鼠中，化合物NB-24-N-MS比NB-24显示出更低的耳毒性（外毛细胞缺失，LC50=9mcM），能在5mcM浓度下保持上皮结构正常。（详见专利WO225065）
图为NB-24-N-MS的结构
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