科 室：儿科、内分泌科
关键疾病：12q14微缺失综合征
作者：陈健，孟岩，王彬，张培，杨光，王静，邹丽萍，刘蕊
单位：医院第一临床中心儿内科
基本资料
患儿女性，9岁3月龄，因身材矮小9年余、乳房发育伴快速生长1年余就诊。
患儿G3P3，足月顺产，出生后即发现身材瘦小（具体数值不详），生后无追赶生长，生长发育明显落后于同龄儿。患儿自幼无喂养困难，喜食肉类，3个月抬头，5个月翻身，6个月独坐，1岁独走，1.5岁会说话，目前仍吐字不清，言语少，胆怯，能简单交流。现小学二年级，注意力不集中，学习成绩差。就诊前1年余患儿出现乳房发育，无月经初潮。近1年患儿身高增长20cm。
其母身高cm，15岁月经初潮；父身高cm；大姐23岁，身高cm；二姐21岁，身高cm。家庭成员均体健，无智力落后者。
入院查体
身高cm（-3.6SD），体质量18.4kg（-2.1SD），头围45cm（-4.2SD）。幼稚面容，表情自然，全身皮肤干燥，有细小脱屑，双侧小腿伸面皮肤呈鱼鳞样改变。面部不对称，左侧较右侧偏小，小头，倒三角脸，小下颌，左侧上眼睑下垂，左眼内斜视，鼻梁宽鼻根部隆起，双耳不对称，左侧耳廓异常，呈杯状耳，双唇薄，腭弓高，牙齿未出齐，齿缝大。双手细长，小鱼际呈萎缩性改变，尺侧直平。
双侧乳房对称性增大，Tanner分期Ⅲ期，乳晕色素加深。心前区无隆起，心浊音界正常，律齐，胸骨左缘2、3肋间闻及连续机器样杂音，心尖区闻及Ⅱ/6级舒张期吹风样杂音，无心包摩擦音。
脊柱侧弯，四肢对称、活动自如，站立、行走、跑跳均无异常。
辅助检查
血常规、血生化、尿粪常规、甲状腺功能均无异常。
血清类胰岛素生长因子-I：ng/mL，
血清黄体生成素：8.55mIU/mL，
血清卵泡刺激素：11.06IU/L。
胰岛素、精氨酸生长激素激发试验中，生长激素峰值为2.14μg/L。
心电图、肝胆胰脾超声。
双手及腕骨龄相当于11岁儿童。（图A）
头颅磁共振（MRI）示垂体前叶形态不规则，高度信号未见异常，后叶正常短T1信号存在，垂体柄未见增粗或偏移，鞍隔无抬高，鞍上池未见异常信号。(图B)
垂体前叶形态不规则，高度信号未见异常，后叶正常短T1信号存在，垂体柄未见增粗或偏移，鞍隔无抬高，鞍上池未见异常信号。
超声心动图示动脉导管未闭。
左肾未见异常，右肾位于脐水平，大小约6.9cm×4.5cm×2.8cm，实质回声增厚、减低，肾内结构不清楚，集合系统比例偏小；彩色多普勒血流成像（CDFI）检查可见两支动脉汇合入右肾动脉，集合系统内血流信号稀疏。
胸腰椎生理曲度存在，胸腰椎序列正常，见侧弯，未见滑脱。
子宫前位，约2.0cm×0.9cm×1.8cm，宫颈长约1.4cm，肌壁回声均匀，内膜隐约可见，似呈线状，宫腔内未见明显异常回声；
右卵巢大小约1.6cm×0.9cm×0.8cm，内可见0.4cm的卵泡约2个；
左卵巢大小约1.6cm×1.0cm×1.0cm，未见0.4cm的卵泡。
基因检测
考虑到患儿重度身材矮小合并性早熟且伴多器官异常，遗传性疾病可能性大，需除外染色体病、微缺失/微重复综合征或单基因病可能，从经济学角度考虑行染色体微阵列分析。经医院医学伦理审核以及获得家长知情同意后，抽取患儿外周血3mL，送检CMA。结果显示，患儿12号染色体q14.2q15区带缺失1个拷贝，长度约为5.8Mbp。缺失段包含基因TMEM5、SRGAP1、C12orf66、C12orf56、XPOT、TBK1、RASSF3、MIRC、GNS、WIF1、LEMD3、MSRB3、RPSAP52、HMGA2、LLPH、TMBIM4、IRAK3、HELB、GRIP1、CAND1……。分子细胞核型：arr[hg19]12q14.2q15（64,,-69,,)×1。
诊断结果
12q14微缺失综合征
讨论
通过PubMed、万方数据库、中国知网共检索到12篇文献，共报道12q14微缺失综合征患者26例，男13例，女14例，其中有8例来源于3个家系。
26例加本例患儿共27例中多见的临床表型为身材矮小（23例）、颅面畸形（22例）、小于胎龄儿（21例）、智力低下/发育迟滞（21例）、喂养困难（15例）、语言发育延迟（12例）、学习困难（10例）、脆性骨硬化症（6例）、先天性心脏病（6例），其他临床表型有相对大头畸形（5例）、脊柱侧弯（4例）、孤独症（4例）。
对12q14微缺失综合征患者进行分析发现，其与SRS重叠的临床表型有出生体质量低于-2SD、颅面畸形、矮小、喂养困难，不同于SRS的表型有智力低下/发育迟滞、语言发育延迟、学习困难等。初诊的27例患者中9例曾拟诊SRS（占33.3%），提示在伴有智力低下/发育迟滞、学习困难的SRS患者中，如果7号和11p15号染色体无遗传/表观遗传学改变，需注意本病的可能。12q14微缺失综合征于年首次描述，其临床表型中，小于胎龄儿、身材矮小、颅面畸形等与SRS的表型重叠，不易区分。
SRS是一组临床和遗传异质性疾病，以宫内及生后生长迟缓、典型的颅面畸形、肢体不对称、喂养困难、先天性指侧弯为主要表现。SRS主要由父源性11p15.5上印记基因区域的低甲基化及7号染色体母源性单亲二倍体所致。此外12q14微缺失综合征还需与Dubowitz综合征相鉴别，后者具有面部畸形、低出生体质量、小头畸形、矮小及轻至中度发育迟缓等特征，55%的患者有潜在的遗传或基因组异常，如基因拷贝数变异，特别是在14q32和17q24处的缺失，或者单基因疾病包括新基因或双等位基因的致病性变异，如NSUN2和LIG4基因，但目前还没有一个单一的基因能够作为Dubowitz综合征确诊指标，确诊多依赖临床特征。12q14微缺失综合征发病机制为染色体微缺失，可依靠CMA确诊。
12q14微缺失综合征是染色体微缺失所致疾病，在已报道患者中发现，其缺失区带多包含第12号染色体长臂1区4带3亚带，推测其临床表型相关基因多集中在3亚带。目前与临床表型可能相关的基因有HMGA2、LEMD3、IRAK3、GRIP1。
高迁移率的Hook2（HMGA2）基因是一种调节多种基因转录的结构因子，在胎儿组织中普遍高表达，在胚胎发育过程中起重要作用，在调节人类线性生长中也起着重要作用。动物实验证明，HMGA2缺失可致侏儒表型即生长迟缓，对HMGA2基因缺失家族的相关研究也证明，缺失或单倍不足均可导致身材矮小。在本研究总结的27例12q14微缺失综合征患者中，身材矮小的23例均有HMGA2缺失，仅4例无矮小者无HMGA2的缺失。支持HMGA2在身高生长中的重要作用，HMGA2缺失与12q14微缺失综合征的矮小、小于胎龄儿的临床表型相关。
LEMD33基因参与骨形态发生蛋白信号转导，在脊椎动物胚胎发育中起到关键作用，在脆性骨硬化症家族中也发现了LEMD3变异。在本研究总结的27例12q14微缺失综合征患者中，6例确诊脆性骨硬化症，年龄12~45岁，均有LEMD3基因缺失。有8例LEMD3基因缺失者未发现骨骼病变，年龄1~16岁，其中6例年龄10岁。脆性骨硬化症的发生是否与年龄相关目前尚不清楚，但建议动态监测LEMD3基因缺失患者的骨骼情况。
IRAK3编码与白细胞介素1受体相关的激酶，是先天免疫信号转导过程的负调节因子，对先天免疫的负性调节作用可能有助于防止过度炎症，但也可能使对肿瘤细胞的免疫监视功能下降，有助于肿瘤的形成和生长。在动物实验中，IRAK3纯和缺失小鼠与体型减小和骨骼异常有关。有文献报道，IRAK3疑似与脊柱侧弯表型相关。在本研究总结的27例患者中，4例脊柱侧弯，其中3例伴有IRAK3基因缺失，但在IRAK3缺失的13例患者中未出现脊柱侧弯表型，故IRAK3缺失与脊柱侧弯表型是否相关有待进一步研究。
谷氨酸受体相互作用蛋白1（GRIP1）在成人和胎儿大脑中高度表达，并参与谷氨酸突触传递，在早期神经元发育中起一定作用，被认为是发育迟滞和学习困难的候选基因。本研究总结的27例患者中，21例有智力低下/发育迟滞表型，且均有GRIP1基因缺失。6例智力正常患者中，5例不伴GRIP1基因缺失。因此推测GRIP1基因缺失可能与发育迟滞和学习困难相关。
12q14微缺失综合征治疗主要是对症治疗。针对最常见的临床表型身材矮小，应监测身高，完善生长激素激发试验，对于生长激素缺乏患儿建议给予生长激素治疗，提高终身高。本研究总结的27例患者中，7例确诊生长激素缺乏，4例治疗有效，1例（1岁半）生长速度无变化，2例应用时间短未评价。本例确诊患儿还合并性早熟，年也有文献报告1例合并性早熟的12q14微缺失综合征，提示对于12q14微缺失综合征患儿仍需注意监测青春期发育情况。
综上，12q14微缺失综合征最常见的临床表型是身材矮小，需监测患儿身高、生长激素水平及青春期体征，必要时给予生长激素治疗以提高终身高。对LEMD3基因缺失的患儿需监测骨骼情况，以便早期发现脆性骨硬化症。因12q14微缺失综合征与SRS部分表型重叠，对没有典型特征的特发性SRS患者尤其是伴有智力障碍、发育迟缓者建议进行CMA。
摘自：《临床儿科杂志》年第11期
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